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Maladie inflammatoire et obésité : faudrait-il personnaliser le choix du traitement en fonction du poids ?

source: Nathalie Barrès ;Résumé d’articles ;14 août 2018
À retenir 
Les résultats de cette méta-analyse suggèrent que l’obésité entraverait l’efficacité des anti-TNF, mais pas celle de l’abatacept et du tocilizumab. D’autres études, incluant des études prospectives de cohorte basées sur de larges populations sont cependant nécessaires avant d’envisager une stratégie thérapeutique personnalisée en fonction du poids chez les patients présentant des maladies inflammatoires.

Pourquoi est-ce important ?
Des études ont montré que les sujets obèses auraient plus de risque de développer une maladie inflammatoire, dont la polyarthrite rhumatoïde (PR), la maladie de Crohn, la sclérose en plaques, la spondylarthrite axiale, le psoriasis et l’arthrite psoriasique.
Par ailleurs, de plus en plus de données suggèrent que l’obésité pourrait impacter différemment l’efficacité des DMARDs biologiques (ou DMARDb) utilisés comme traitements des maladies inflammatoires (anti-TNF alpha, inhibiteur des récepteurs de l’interleukine-6 (IL-6), inhibiteur de la co-stimulation des cellules T). Ainsi, il était intéressant de clarifier l’impact de l’obésité sur l’efficacité de chacun des DMARDb pour offrir une meilleure prise en charge des patients par un traitement personnalisé.
Les auteurs de cette publication suggèrent que des critères pharmacocinétiques ou en lien avec la distribution des traitements dans les différents tissus, pourraient intervenir sur le maintien ou non de l’efficacité des DMARDb.

Méthodologie
Une revue de la littérature à partir de plusieurs bases de données (Medline, EMBASE, the Cochrane Database) a permis d’identifier des articles évaluant les DMARDs et l’obésité et de les inclure dans une méta-analyse.

Principaux résultats
Au total, 24 essais répondaient aux critères d’inclusion dont 10 portant sur la polyarthrite rhumatoïde, 4 sur la spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale, 4 sur la maladie de Crohn, 4 sur le psoriasis et 2 sur l’arthrite psoriasique.
Globalement, pour l’ensemble des maladies évoquées, quatre types de DMARDb ont été suivis : anti-TNF, inhibiteur de la co-stimulation des lymphocytes T (abatacept) et inhibiteur des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab), anticorps anti-CD20 entraînant une déplétion des cellule B (rituximab).
Les essais incluaient entre 10,3 et 45,8% d’obèses et la proportion de femmes variait entre 30,6% et 91,2% selon l’étude et la pathologie considérée.

Les résultats de la méta-analyse montrent que les patients traités par anti-TNF alpha et obèses avaient plus de peine à atteindre une bonne réponse clinique ou la rémission que les sujets non-obèses (sujets souffrant de PR : pourcentage de bons répondeurs, OR 0,34 [0,18-0,64] et pourcentage de sujets en rémission OR 0,36 [0,21-0,59] ; atteinte d’un BASDAI 50% pour les sujets souffrant de spondylarthrite axiale 0R 0,41 [0,21-0,83]).
En revanche, aucune différence n’a été mise en évidence entre les obèses et les non-obèses pour les patients souffrant de PR et traités par abatacept (taux de bons répondeurs : OR 0,75 [0,42-1,36] et taux de rémission 0,84 [0,65-1,09]) ou par tocilizumab (taux de bons répondeurs : OR 1,08 [0,44-2,63], taux de rémission OR 0,91 [0,50-1,66]).
Pour les sujets atteints de la maladie de Crohn, de psoriasis et d’arthrite psoriasique, bien qu’il n’ait pas été possible d’évaluer les données des études à travers la méta-analyse, la plupart des essais montrait que les IMC les plus élevés étaient associés à une moindre réponse aux anti-TNF alpha.
Les données concernant le rituximab n’étaient pas suffisamment probantes pour être traitées dans la méta-analyse.

Principales limitations

  • De nombreuses études incluses étaient rétrospectives.
  • Faible taille d’échantillon pour les études portant sur le tocilizumab et le rituximab.
  • Utilisation de paramètres différents pour évaluer l’efficacité des traitements.

 

Douleurs chroniques non cancéreuses : les opioïdes ne font pas mieux que les non opioïdes

À retenir
Chez les patients souffrant de douleurs modérées à sévères (lombalgies ou douleurs arthrosiques de la hanche ou du genoux), les opioïdes n’apparaissent pas supérieurs aux antalgiques non opioïdes pour améliorer l’impact fonctionnel ou l’intensité de la douleur à 12 mois. Les traitements non opioïdes semblent même être associés à une moindre intensité de la douleur, mais la signification clinique de cette amélioration n’est pas clairement établie. Les opioïdes sont de plus associés à davantage d’effets indésirables liés au traitement que les non opioïdes. Ces résultats ne soutiennent donc pas leur utilisation dans cette indication.

Pourquoi est-ce important ?
En raison du risque d’effet indésirable grave et d’une insuffisance de preuve quant aux bénéfices qu’ils sont susceptibles d’apporter, les opioïdes ne sont actuellement pas recommandés en première intention dans le traitement des douleurs chroniques non cancéreuses (1). L’étude américaine SPACE vient de comparer leur efficacité à celle d’un traitement non opioïde chez des patients en soins primaires souffrant de douleurs chroniques d’intensité modérée à sévère réfractaires au traitement antalgique.

Pas de différence en termes d’impact fonctionnel de la douleur
L’étude a inclus 240 patients d’âge moyen 58,3 ans, dont 13% étaient des femmes. Tous présentaient des douleurs chroniques modérées à sévères du dos, ou des douleurs d’arthrose de la hanche ou du genoux ayant résisté à un premier traitement antalgique. Ils ont été randomisés en 2 groupes pour recevoir un traitement opioïde ou non opioïde (voir méthodologie ci-dessous).

Il n’a pas été observé de différence significative entre les deux groupes sur l’impact fonctionnel de la douleur, mesuré par l’échelle Brief Pain Inventory interference scale (BPI, 0 à 10) version courte. Ainsi, les scores BPI moyens d’interférence de la douleur sur 12 mois ont été de 3,4 dans le groupe opioïde et de 3,3 dans le groupe non opioïde.

Une moindre intensité de la douleur avec les non opioïdes
Concernant l’intensité de la douleur, les scores BPI moyens ont été améliorés de façon significative dans le groupe non opioïde sur 12 mois. Et en fin de suivi, ces scores étaient de 4,0 dans le groupe opioïde contre 3,5 dans l’autre groupe, soit une différence de 0,5 point inférieure au seuil de significativité clinique établi à 1,0 point.
Par ailleurs, les effets indésirables (EI) liés au traitement ont été plus fréquents dans le groupe opioïdes, avec un nombre moyen d’EI à 12 mois de 1,8 dans le groupe opioïde et de 0,9 dans l’autre groupe.

Méthodologie
Les patients ont été recrutés auprès de 62 médecins pratiquant dans des cliniques affiliées au système de soins des anciens combattants américains, puis ils ont été randomisés en 2 groupes pour recevoir un traitement opioïde ou non opioïde.
Les patients du groupe « opioïde » démarraient un traitement opioïde en 3 phases : opioïde à libération immédiate (morphine, hydrocodone/paracétamol ou oxycodone), morphine à libération prolongée ou oxycodone, et fentanyl transdermique. Les opioïdes étaient titrés à un dosage maximum de 100 équivalents morphine.
Les patients du groupe « non-opioïde » recevaient un traitement non opioïde également en 3 phases : paracétamol ou AINS, traitement adjuvant par voir orale (nortriptyline, amitriptyline, gabapentine) ou topique (capsaïcine, lidocaïne), traitement soumis à autorisation (prégabaline, duloxétine) et tramadol.
Les traitements étaient ajustés en fonction de la réponse et des objectifs patients.

Limitations
La puissance de l’essai était insuffisante pour mesurer les taux de décès, les abus ou les EI graves associés aux opioïdes prescrits. Le critère primaire (score BPI moyen d’interférence de la douleur sur 12 mois) reposait sur la déclaration des patients avec une possible introduction de biais. Enfin, la population de l’étude était issue des vétérans américains et ne reflète donc pas la population générale, notamment dans le sexe ratio.

Krebs EE, Gravely A, Nugent S, Jensen AC, DeRonne B, Goldsmith ES, Kroenke K, Bair MJ, Noorbaloochi S. Effect of Opioid vs Nonopioid Medications on Pain-Related Function in Patients With Chronic Back Pain or Hip or Knee Osteoarthritis Pain: The SPACE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(9):872-882. doi: 10.1001/jama.2018.0899. PMID: 29509867

 

Détresse psychologique chez les patients atteints de spondyloarthrite en Europe : résultats dans l’étude européenne EMAS.

Par le Dr Edouard Pertuiset (CH René-Dubos – Pontoise)
D’après la communication :Psychological Distress in Patients with Axial Spondyloarthritis in Europe. Results from the European Map of Axial Spondyloarthritis SurveyM. Garrido-Cumbrera et al.

La détresse psychologique est un état de souffrance émotionnelle caractérisée par un ensemble de symptômes, notamment d’anxiété et de dépression. Le GHQ (General Health Questionnaire) est, comme son nom ne l’indique pas, un questionnaire ayant pour but la détection de troubles mentaux non psychotiques. Le GHQ comprend 4 domaines de symptômes liés à : dépression, anxiété et insomnie, désadaptation sociale, somatisation. Il y a plusieurs formules de GHQ dont la plus utilisée en pratique comporte 12 questions (GHQ-12). Un score de GHQ-12 ≥ 3 constitue le seuil de risque pour l’existence d’une détresse psychologique.

La détresse psychologique, en tant que telle, a été très peu étudié dans les spondyloarthrites axiales (axSpA). Le travail présenté ici est basé sur l’analyse de 2.846 patients participant à une étude européenne appelée EMAS et réalisée dans 13 pays. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’association de la détresse psychologique avec différents facteurs, dont ceux liés à l’axSpA.

En analyse univariée, la détresse psychologique est significativement corrélée avec : l’âge plus jeune, le sexe féminin, vivre seul, ne pas avoir de travail, être en arrêt de travail temporaire, le score BASDAI, l’index de raideur rachidienne, la dépression et l’anxiété. Un score BASDAI ≥ 4 est présent chez 86,9% des patients avec un score GHQ-12 ≥ 3, et chez 49,7% des patients ayant un score GHQ-12 < 3 (p < 0,001).
En analyse multivariée, l’association des facteurs influençant le risque de dépression est par ordre d’importance décroissante : BASDAI, anxiété, sexe, statut professionnel, âge.

Synthèse : la détresse psychologique est un élément important que nous n’avons pas (ou pas assez !) l’habitude de prendre en compte chez les patients jeunes atteints d’axSpA. Elle peut être détectée par le questionnaire GHQ-12. Sa détection doit permettre de déboucher sur des actions comme : adresser le patient à un psychologue (voire un psychiatre), organiser une éducation adaptée, développer le coping, etc. Son risque est d’autant plus important que le patient est jeune, qu’il s’agit d’une femme, que l’axSpA est active et que la raideur rachidienne est importante.

Nutrition : au milieu de la cacophonie médiatique, ce qui fait consensus

par le Dr Boris Hansel
Paris, France—Les études nutritionnelles font régulièrement les gros titres des journaux avec des messages « chocs », se contredisant souvent les uns les autres. Rien qu’au cours des derniers mois, plusieurs annonces de ce type ont été jetées en pâture aux lecteurs créant une certaine confusion dans les esprits.

Quels conseils diététiques aux patients ?
En août, une analyse des données de la cohorte ARIC a suggéré que les régimes hypoglucidiques, très à la mode aux Etats-Unis, augmentaient la mortalité. Dans le même mois, l’étude PURE, l’une des plus vastes études nutritionnelles jamais réalisée à ce jour, a conclu que l’on gagnerait des « bons points nutritionnels » en mangeant de la viande. Un an auparavant, une première analyse de PURE avait suggéré que manger des graisses saturées réduirait la mortalité… Enfin, en juin dernier, l’étude Predimed, plébiscitant les bénéfices de la diète méditerranéenne pour la santé cardiovasculaire, a fait l’objet de corrections qui, certes, n’ont pas changé le message initial : à savoir que le régime méditerranéen est bon pour la santé, mais qui, là encore, a pu jeter un certain trouble.

Faut-il pour autant se laisser déboussoler ?
La réponse est non. La confusion, on l’a créée, plus qu’elle n’existe. Elle vient surtout de la communication faite autour de ces études observationnelles.
A l’ère de la communication, les contradictions qu’il peut y avoir dans la littérature scientifique sont mises en exergue. Mais, l’hétérogénéité des résultats en nutrition n’est pas une nouveauté. En nutrition, établir un niveau de preuves formel tel qu’on le fait avec les médicaments est impossible dans la plupart des cas. Il faudrait systématiquement rappeler qu’un comportement alimentaire sur tel ou tel nutriment ou sur tel ou tel groupe d’aliments est un puissant marqueur de multiples caractéristiques du mode de vie, du niveau socio-professionnel, de la manière dont on est suivi et ne doit pas être interprété comme un facteur causal.
Pour revenir sur l’exemple de PURE, l’étude est méthodologiquement de bonne qualité et a inclus un nombre incroyable de sujets, mais elle ne permet pas d’établir un lien de causalité entre la viande, les graisses saturées et le fait d’être en bonne santé. Elle reste une étude observationnelle, avec des biais (pas d’ajustement sur l’indice de masse corporelle, notamment). En face des données de PURE, il y a un faisceau de preuves pour dire que les graisses saturées ou la consommation de viande ne sont pas des éléments à promouvoir pour la santé et la prévention des maladies chroniques.
Les messages vont parfois au-delà de ce à quoi peuvent conclure les études…
Mais, si les études observationnelles ne permettent pas de mettre en évidence de liens de causalité entre les aliments/nutriments et la santé, comment savoir lesquels recommander ?

Cinq « éléments » nutritionnels clairement bénéfiques pour la santé
En prenant les données disponibles dans leur ensemble, nous avons des faisceaux d’arguments en faveur de tel ou tel groupe d’aliment ou nutriment, comme l’indiquent bien les recommandations de l’Anses de 2017.
Il y a des aliments et des notions pour lesquels on ne trouve aucun élément défavorable ; qui font consensus.
On les compte sur les doigts de la main.
Il s’agit :
-de l’apport riche en fibres alimentaires ;
-de l’apport en oléagineux ;
-de l’apport en légumes secs et légumineuses ;
-de l’apport en graisses végétales (huile d’olive, huile de colza…)
– de la réduction des apports caloriques.

A l’inverse, il y a des aliments pour lesquels, on ne trouve que des éléments défavorables comme les sodas ou la nourriture transformée.
Si on met bout à bout ces recommandations, on tombe sur l’essentiel de la diète méditerranéenne.
Nous n’avons pas de données robustes démontrant l’intérêt de ce régime. Mais, sur la globalité, il n’y a pas d’arguments contre.
Ceux pour lesquels on est moins sûrs
En revanche, dès que l’on parle des apports en viande, en poisson, des glucides, des œufs, des produits laitiers, du gluten, de la vitamine D, tout devient plus compliqué. Nous n’avons pas de données solides. Il s’agit de sujets de recherche, mais pas de sujets de communication, ni de sujet de recommandations. Les niveaux de preuves sont faibles à modéré. Pour tous ces cas de figure, la logique est d’aller vers une consommation modérée.

TRAITEMENT: IL-17 A et F, un nouvel espoir …

Par le Pr Hubert Marotte (CHU – Saint-Etienne) :

Bloquer  IL-17 A et F, un nouvel espoir ?
D’après la communication :DUAL NEUTRALISATION OF IL-17A AND IL-17F WITH BIMEKIZUMAB IN PATIENTS WITH ACTIVE ANKYLOSING SPONDYLITIS (AS): 12-WEEK RESULTS FROM A PHASE 2B, RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, DOSE-RANGING STUDYD. van der Heijde et al.
A ce jour les inhibiteurs de l’IL-17A ont démontré leur efficacité dans la SpA axial radiographique. L’IL-17 est en fait sous 3 formes, un dimère d’IL-17A, un dimère d’IL-17F ou un hétérodimère IL-17A/F. Ainsi bloquer l’IL-
7A/F pourrait être plus efficace.
Le bimekizumabest le premier anticorps actif sur l’IL-17A et F. Il a été testé versus placébo chez 297 patients SpA axial radiographique avec les résultats à 12 semaines.
Les patients étaient randomisés en 5 groupes avec une injection à 16, 64, 160 et 320 mg (ou 0 soit le placébo) par mois.
Les 4 groupes bimekizumab avaient une réponse ASAS40 à 12 semaines supérieure au placébo. On retrouvait également un effet dose de la réponse.
Enfin, le profil de tolérance était excellent à court terme.
Il faudra voir l’effet sur le long terme à la fois sur l’effet mais également sur la tolérance.

Efficacité et tolérance d’un nouvel anti-IL-17
D’après la communication :EFFICACY AND SAFETY OF BCD-085, A NOVEL IL-17 INHIBITOR, IN ANKYLOSING SPONDYLITIS. RESULTS OF PHASE 2 CLINICAL STUDY.V. Mazurov et al.

Le BCD-085 est un nouvel anticorps anti-IL-17 modifié dans ses régions Fc et CDR. Les auteurs ont rapportés les résultats d’une phase II chez des SA testant 3 doses (40, 80 et 120 mg versus placébo). Le traitement était injecté de manière hebdomadaire toutes les semaines les 3 premières semaines puis toutes les 2 semaines.
L’ensemble des scores dont le BASDAI and ASDAS-CRP diminuait plus avec le BCD-085 que sous le placébo avec un discret effet dose pour le 120mg. Il n’y avait pas de signal inquiétant au niveau de la tolérance. 

Manifestations cardiaques de la spondyloarthrite : un risque toujours d’actualité !

A propos des manifestations cardiaques de la spondyloarthrite : un risque toujours d’actualité !

Par le Pr René-Marc Flipo (CHRU – Lille)
Article commenté :Risk of cardiac rhythm disturbances and aortic regurgitation in different spondyloarthritis subtypes in comparison with general population: a register-based study from Sweden.Bengtsson K et al.Ann Rheum Dis 2018 ; 77:541-8
Il y a de nombreuses années qu’ont été décrites les principales manifestations cardiaques su susceptibles de s’observer au cours de la spondylarthrite ankylosante, et notamment les troubles de la conduction et l’insuffisance aortique.
Il n’y a pas eu d’étude récente sur ce sujet ; les études plus anciennes reposant sur des effectifs volontiers faibles, en l’absence de groupe contrôle et pour des manifestations volontiers asymptomatiques… sans parler de résultats focalisés sur la spondylarthrite ankylosante.
Cette étude prospective repose sur les données de la cohorte nationale suédoise. Les auteurs ont identifié les patients qui entre 2001 – 2009 ont été reconnus comme ayant une spondyloarthrite axiale, une spondyloarthrite indifférenciée ou une arthrite psoriasique.
Le suivi va jusqu’en décembre 2012. L’effectif est ainsi de 6448 patients pour la spondylarthrite ankylosante, 16.063 pour le rhumatisme psoriasique et 5190 pour les spondyloarthrites indifférenciées. Le groupe contrôle est lui de 266.435 sujets.
Pour les BAV du 2ème et du 3ème degré, le risque ajusté est statistiquement plus élevé dans les 3 groupes de spondyloarthrites : 2,3 (1,6 – 3,3) pour la spondylarthrite ankylosante et 1,5 (1,1 – 1,9) pour l’arthrite psoriasique.
Pour la pose d’un pacemaker, le risque est quasi double. Dans la spondylarthrite ankylosante, le HR ajusté est à 2,1 (1,6 – 2,8). Dans l’arthrite psoriasique, il est de 1,6 (1,3 – 1,9).
L’insuffisance aortique est plus rare avec un ratio d’incidence dans les 3 sous-groupes de 0,7 pour 1000 patient-années versus 0,4 dans la population générale. Le risque là encore est néanmoins près de 2 fois supérieur avec un HR ajusté à 1,9 dans la SA (1,3 – 2,9), 2,0 dans les spondyloarthrites indifférenciées (1,2 – 3,5) et 1,8 dans le rhumatisme psoriasique (1,4 – 2,4).
Les auteurs ont souhaité regarder par ailleurs ce qu’il en était pour l’arythmie complète par fibrillation auriculaire. L’incidence est beaucoup plus élevée, de l’ordre de 7 pour 1000 patient-années dans les spondyloarthrites versus 5,5 dans la population contrôle. Dans la spondylarthrite ankylosante, le HR ajusté est ainsi calculé à 1,3 (1,2 – 1,6).

 

Quels sont les facteurs environnementaux qui peuvent impacter la spondylarthrite ?

Stress, vaccination, quels sont les facteurs environnementaux qui peuvent impacter la spondylarthrite ?

Luo G & al. / Joint Bone Spine  / 5 juin 2018
Résumé d’articles par  Nathalie Barrès
À retenir 
Les résultats d’une étude française montrent que les évènements de vie stressants survenant de manière soudaine et inexpliquée, seraient associés à une aggravation transitoire de la spondylarthrite. Cette dégradation devenait cliniquement significative pour les détresses les plus sévères. En revanche cette étude n’a pas confirmé d’association entre la vaccination et l’augmentation de l’activité de la maladie. Même si la magnitude de la variation du BASDAI restait relativement modérée au niveau de la population dans son ensemble, les variations individuelles pouvaient cependant être non négligeables.
Pourquoi est-ce important ?
La contribution des facteurs environnementaux à l’évolution de la spondylarthrite (SpA) n’est pas très bien étudiée. Une précédente étude menée par la même équipe avait mis en évidence que les évènements de vie stressants, et dans une moindre mesure la vaccination, pouvaient favoriser l’activité de la maladie. Cependant, les données étaient recueillies auprès des sujets tous les trois mois, un intervalle jugé long qui pouvait constituer une limitation.
Méthodologie
Étude prospective de cohorte menée chez des adultes atteints de spondylarthrite et suivis durant deux ans. Les patients devaient renseigner tous les mois un questionnaire standardisé via un site Internet. Ils indiquaient ainsi s’ils avaient vécu des évènements de vie stressants, s’ils s’étaient faits vaccinés ou s’ils avaient été exposés à d’autres facteurs environnementaux. Ils devaient indiquer le taux de détresse résultant de ces évènements de vie sur une échelle numérique entre 0 et 10.
Principaux résultats
Au total, 3.388 questionnaires ont été retournés à partir des 272 patients souffrant de SpA enrôlés dans l’étude. La durée moyenne de la participation à l’étude était de 505 jours ±159. Sur l’échelle HAD, le niveau moyen d’anxiété était relativement élevé, alors que le score moyen de dépression était à un niveau intermédiaire. Une majorité de sujets ont rapporté consommer de l’alcool (72,8%), mais peu présentaient une addiction potentielle, et 22,8% des sujets étaient fumeurs.
Par rapport aux mois sans événement stressant, les mois durant lesquels un événement stressant, soudain et inexpliqué de vie est survenu ont été associés à une augmentation significative du critère principal de jugement, l’index de BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) de 0,57 [0,29-0,85], p<0,001.
L’effet de l’événement de vie stressant persistait sur une durée médiane de 3 mois, et 25% des patients restaient même affectés durant plus de 8 mois. En revanche, aucun autre facteur environnemental n’était associé de manière significative après correction, à des variations de l’index de BASDAI.
Principales limitations
L’impact des facteurs environnementaux a été évalué sur la perception de la sévérité des symptômes par le patient et non par des marqueurs objectifs de l’inflammation.
Financement
Etude financée par UCB Pharma.
Références :Luo G, Boelle PY, Turbelin C, Costantino F, Kerneis S, Nahal RS, Breban M, Hanslik T. Abrupt and unexpected stressful life events are followed with increased disease activity in spondyloarthritis: a two years web-based cohort study. Joint Bone Spine. 2018 Jun 05 [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/j.jbspin.2018.05.009. PMID: 29883766
 

Qu’est ce que le projet MIRIAD et /ou rôle du microbiote

PROJET MIRIAD

Projet porté par le PR BREBAN CH AMBROISE PARE, soutenu ¨par la fondation ARTHRITIS en collaboration avec Clarins, il porte sur le rôle du microbiote intestinal dans les RIC.
Il étudie le rôle de la composition de la de la flore bactérienne intestinale dans le déclenchement et ou l’évolution de la spondyloarthrite et la PR afin de déterminer le rôle du microbiote, l’équipe a comparé la flore chez des patients atteints de SpA et de PR avec des témoins familiaux sains.
Il a été observé d’abord une raréfaction de la diversité microbienne chez les patients atteints de SpA comparés aux témoins sains
Après séquençage des fragments d’ADN bactériens chez les malades et chez les témoins sains afin d’obtenir une signature des dérèglements de la flore intestinale, il est apparu que chez les SpA il existait une forte proportion de bactéries Ruminococcus gnavus dans celle des malades SpA
Cette bactérie qui a un rôle très inflammatoire, se révèle associée à l’activité de SpA chez les Spondylarthritiques
Ces résultats ont identifié une dysbiose (dérèglement de la flore) spécifique chez le malade atteint de SpA et suggère des liens entre terrain génétique, microbiote intestinal et inflammation dans un contexte de spondyloarthrite
Les recherches se poursuivent mais sont d’une grande importance
Source : revue scientifique Annals of tehe Rheumatic Diseases juin 2017

Microbiote et maladies : Des liens étroits

Docteur Isabelle Hoppenot 
Le microbiote et ses déséquilibres sont impliqués dans de nombreuses maladies de civilisation. Au-delà de la gestion des symptômes, la prise en charge des patients pourrait se faire dans une démarche holistique considérant l’homme comme une symbiose homme-microbiotes.
Grâce au développement d’outils à très haute résolution qui permettent de caractériser le métagénome, il a été possible de mettre en évidence une dysbiose dans quasiment toutes les pathologies dites modernes, dont l’incidence a augmenté depuis les années 1950. Les travaux qui ont comparé des patients et des sujets sains ont ainsi pu associer tel ou tel profil de microbiote à telle ou telle maladie, sans toutefois établir de lien de causalité. Mais la « photographie » du microbiote peut servir au diagnostic et au suivi évolutif de la maladie en question.
Les caractéristiques du microbiote peuvent également être utilisées pour prédire l’efficacité d’une stratégie thérapeutique. Des travaux récents menés chez des sujets obèses ont montré que la diversité du microbiote est prédictive de la réponse à une intervention nutritionnelle : les 25 % de sujets qui avaient un déficit en gènes du microbiote intestinal dominant étaient non répondeurs au régime et avaient du mal à perdre du poids, ainsi qu’à améliorer leur profil métabolique et inflammatoire.
Des données comparables ont été rapportées dans le cadre de l’immunothérapie du cancer, qui n’induit une réponse que chez 50 % des patients : certaines bactéries du microbiote intestinal sont impliquées dans la modulation de la réponse au traitement. L’une des premières conséquences pratiques de ce constat est de ne pas donner d’antibiotiques susceptibles d’éliminer ces bactéries adjuvantes au traitement immunologique. Mais il est possible d’imaginer de supplémenter les patients en ces bactéries pour « booster » la réponse à l’immunothérapie.
D’autres travaux suggèrent un lien entre une déviation du microbiote et la survenue de maladies neurologiques telles que la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson, ou de maladies neuropsychiatriques comme l’autisme. Les micro-organismes sont en effet en interaction avec les cellules humaines dans leur diversité, au niveau de l’épithélium intestinal, mais aussi avec les cellules de différents tissus, et il existe ainsi un axe intestin-cerveau. L’altération de la symbiose entre l’homme et ses microbes pourrait s’accompagner de boucles de rétro-action négatives faisant basculer dans un état d’équilibre pathologique, comme cela est probablement le cas dans les maladies auto-immunes.
La prise en charge des patients doit ainsi se fonder sur une stratégie agissant à différents niveaux, incluant le microbiote, la perméabilité intestinale, l’inflammation de bas grade ou encore le stress oxydant.
Tout un champ de recherches s’ouvre donc aujourd’hui pour utiliser le microbiote comme un levier de traitement. Pour atteindre cet objectif, il faut bien sûr développer, parallèlement aux évaluations cliniques, des outils permettant d’explorer le génome du microbiote en routine à un coût raisonnable. À plus long terme, le raisonnement médical pourrait se fonder sur les données cliniques et paracliniques « classiques » et sur les données issues du microbiote, véritable deuxième génome.

 

FACTEURS INFECTIEUX ET RISQUES DE CANCER AVEC TRAITEMENT PAR ANTI TNF

Le risque de cancer n’est pas augmenté chez les patients avec SpA traités par anti-TNF

Par le Pr Thao Pham (CHU Sainte Marguerite – Marseille)
Article commenté : Cancer risk in patients with spondyloarthritis treated with TNF inhibitors: a collaborative study from the ARTIS and DANBIO registers. Hellgren K, Dreyer L, Arkema EV et al.Ann Rheum Dis. 2016 May 4. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209270.
Il existe peu de données de tolérance concernant les cancers chez les patients avec SpA traités par anti-TNF, et encore moins évaluant ce risque dans les différents sous-types de la maladie : spondylarthrite ankylosante (SA), spondyloarthrites indifférenciées (SpAi) et rhumatisme psoriasique (RPso).
Ce travail avait pour objectif d’évaluer l’incidence des cancers dans 2 populations : – des patients SpA débutant un traitement par anti-TNF pendant la période 2001-2011 colligés dans les registres suédois ARTIS (n=5448) et danois DANBIO (n=3255) ; – des patients SpA suédois naïfs d’anti-TNF (n=28.164) ; en les comparant à un échantillon de la population générale suédoise, apparié pour l’âge et le sexe (n= 131.687).
Les cancers apparus entre 2001 et 2011 ont été identifiés à partir des registres cancer suédois et danois.
Parmi les patients naïfs d’anti-TNF, 1188 cancers ont été identifiés, permettant de calculer un RR à 1,1 (IC 95% : 1,0 – 1,2).
Dans la population de patients traités par anti-TNF, le RR était de 0,8 (IC 95% : 0,7 – 1,0) et les résultats étaient similaires pour les SA et les RPso quand on les analysait séparément. Les auteurs ont aussi étudié le risque pour les 6 cancers les plus fréquents : prostate : RR = 0,5 (IC 95% : 0,3 – 0,8), poumon : RR = 0,6 (IC 95% : 0,3 à 1,3), colorectal : RR = 1,0 (IC 95% : 0,5 – 2,0), sein :  RR =1,3 (IC 95% : 0,9 – 2,0), lymphome : RR = 0,8 (IC 95% : 0,4 – 1,8) et mélanome : RR =1,4 (IC 95%: 0,7 – 2,6).
Chez les patientes avec RPSo, le risque de cancer du sein atteignait le seuil de significativité : RR =1,8 (IC 95% : 1,1 – 2,9), avec 20 évènements.
 En conclusion, on n’observe pas d’augmentation du risque de cancer chez les patients atteints de SpA, qu’ils soient traités ou pas par anti-TNF. On observe même une réduction du risque pour certains types de cancers, comme déjà vu dans d’autres cohortes, qui pourrait être associée à la prise d’AINS. 

Facteurs de risque d’infections mycosiques et par mycobacter chez les patients traités par anti-TNF

Tirée de la Réunion de Bibliographie en date du 28 avril 2016
Par le Dr Véra Lemaire (CHU Lariboisière – Paris) Article commenté :Risk factors for targeted fungal and mycobacterial infections in patients taking tumor necrosis factor inhibitors Salt E, Wiggins AT, Rayens MK et coll.
Arthr. Rheumatol. 2016 ; 68 : 597-603
Sur 30.772 patients traités par anti-TNF, 158 ont été ont reçu un traitement contre une infection mycosique ou par mycobacterium. Ils ont été appariés à 474 contrôles traités par anti-TNF qui n’avaient pas eu de traitement d’une infection mycosique ou par mycobacter. 60% étaient des femmes, l’âge moyen était de 46,7 ans.
L’etanercept était l’anti-TNF le plus fréquent (42%) suivi par l’adalimumab (37%, l’infliximab (21%). 15% avaient un diabète, aucun n’était porteur du VIH. La moitié des patients était aussi traitée par un médicament à risque élevé d‘infection : azathioprine, leflunomide…
42% avaient une corticothérapie à faible dose. La moitié avait eu un dépistage avant traitement par test cutané à la tuberculine et radiographie pulmonaire. Il n’y avait pas de différence entre les patients traités pour infection mycosique ou par mycobacter et les patients non traités, tous recevant un anti-TNF.
Dans 61% des cas, il s’agissait d’une tuberculose, d’une histoplasmose dans 60%, d’un mycobacterium non tuberculeux dans 11%, d’une coccidiomycose dans 10%, d’une mycose non spécifique dans 8%, d’une blastomycose dans 4% d’une cryptococcose dans 3% et d’une pneumocystose dans 2%.
Comparés à 474 contrôles appariés pour l’âge et la durée de la surveillance, 55% des cas étaient traités par la prednisone versus 37%. Le risque d’infections mycotiques ou mycobactériennes était doublé en cas de corticothérapie.
Analyse de l’article
Les infections opportunistes sont rares au cours de traitements anti-TNF (0,50% dans cette série). Le principal facteur de risque est la corticothérapie même à faible dose. Les principales mycoses listées ici n’existent pas en France.

A propos du Secukinumab ( Cosentyx)

1/Effets cliniques et radiographiques du secukinumab dans la spondylarthrite ankylosante : l’étude MEASURE 1

Par le Pr Thao Pham (CHU Sainte Marguerite – Marseille)
Article commenté :Effect of secukinumab on clinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year results from the randomised phase III MEASURE 1 study ; Braun J et al. Ann Rheum Dis 2017. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209730
L’étude MEASURE 1 est un essai contrôlé randomisé comparant l’efficacité du sécukinumab (SCK), un anti-interleukine 17A versus placebo dans la spondylarthrite ankylosante (SA). Après randomisation, les patients des groupes SCK recevaient une dose de charge de SCK 10mg/kg à S0, S2, S4 puis 75 mg (n=125) ou 150 mg (n=124) de SCK par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines à partir de S8.
Les résultats de la partie contrôlée versus placebo ont déjà été publiés, montrant une supériorité des 2 bras sécukinumab. L’article analysé aujourd’hui rapporte les résultats de l’extension en ouvert à 104 semaines, où tous les patients du bras placebo ont été redistribués dans les bras sécukinumab 150 et 75 mg à partir de la 16ème semaine.
À l’inclusion, les caractéristiques des 371 patients étaient les suivantes : hommes : 69%, âge : 42 ans, durée maladie depuis diagnostic : 7,5 ans BASDAI : 6,3/10, EVA lombalgie : 6,4/10, anti-TNF naïfs : 73%, CRP : 8 mg/l.
L’extension de l’étude MEASURE 1 montre que l’efficacité se maintient dans le temps avec 73,7% et 68,0% de réponse ASAS 20 à un an dans les groupes SCK 150mg et 75 mg, respectivement.
La figure 1 montre l’évolution du BASDAI pendant les 2 ans de traitement. Le taux de répondeurs reste significatif chez les patients préalablement traités par anti-TNF. L’efficacité du SCK a aussi été démontrée pour tous les critères secondaires d’évaluation (ASAS40, ASAS5/6, ASAS rémission partielle, BASDAI, CRPus, SF36, ASQoL).
Parmi les patients avec des radiographies à l’inclusion et à 2 ans et qui ont reçu du SCK dès le début de l’étude, la progression radiographique était faible avec une variation du mSASSS de 0,30 ± 2,53.
À titre de comparatif, la progression structurale moyenne observée dans les essais évaluant les anti-TNF était de l’ordre de 0,8 – 0,9 point mSASSS en 2 ans. Ce suivi longitudinal n’a pas vu d’effets indésirables inattendus ou différents de ceux observés pendant la période contrôlée contre placebo.
Ces résultats confirment l’efficacité clinique du sécukinumab à long terme et suggèrent un effet structural du traitement avec une progression radiographique inférieure à celle observée dans les cohortes historiques et les essais évaluant les anti-TNF.

2/Le secukinumab pour soigner la spondylarthrite ankylosante

Double essai clinique
L’arrivée d’une nouvelle molécule pourrait bien représenter un solide espoir dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante. Le secukinumab, un anticorps aux propriétés anti-inflammatoires (dirigé contre l’interleukine 17A), a démontré, en effet, un potentiel thérapeutique prometteur. Son bénéfice a été mis en évidence à travers deux essais cliniques, menés par des chercheurs du centre clinique de rhumatologie et d’immunologie (Université d’Amsterdam). Les détails de ces études, qui ont concernés près de 600 patients au total, ont été publiés dans la réputée revue scientifique anglo-saxonne, The New England of Medicine Journal.
Efficacité et tolérance
Concrètement, les deux essais cliniques ont montré que l’injection intraveineuse de secukinumab par rapport à un placebo était efficace pour diminuer les symptômes de la spondylarthrite ankylosante. Après quatre mois, tous les patients traités par l’anticorps ont indiqué une amélioration de leur condition et, ce, à des taux bien supérieurs au placebo : de 41 % à 61 % de mieux, contre 28 %. De bons résultats qui se sont maintenus jusqu’à un an. Dernier point positif : le traitement a été bien toléré dans les deux études, avec un profil de sécurité satisfaisant.
L’ensemble des données obtenues place donc le secukinumab comme une option thérapeutique sérieuse pour soulager les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. O. Clot-Faybesse