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Maladie inflammatoire et obésité : faudrait-il personnaliser le choix du traitement en fonction du poids ?

source: Nathalie Barrès ;Résumé d’articles ;14 août 2018
À retenir 
Les résultats de cette méta-analyse suggèrent que l’obésité entraverait l’efficacité des anti-TNF, mais pas celle de l’abatacept et du tocilizumab. D’autres études, incluant des études prospectives de cohorte basées sur de larges populations sont cependant nécessaires avant d’envisager une stratégie thérapeutique personnalisée en fonction du poids chez les patients présentant des maladies inflammatoires.

Pourquoi est-ce important ?
Des études ont montré que les sujets obèses auraient plus de risque de développer une maladie inflammatoire, dont la polyarthrite rhumatoïde (PR), la maladie de Crohn, la sclérose en plaques, la spondylarthrite axiale, le psoriasis et l’arthrite psoriasique.
Par ailleurs, de plus en plus de données suggèrent que l’obésité pourrait impacter différemment l’efficacité des DMARDs biologiques (ou DMARDb) utilisés comme traitements des maladies inflammatoires (anti-TNF alpha, inhibiteur des récepteurs de l’interleukine-6 (IL-6), inhibiteur de la co-stimulation des cellules T). Ainsi, il était intéressant de clarifier l’impact de l’obésité sur l’efficacité de chacun des DMARDb pour offrir une meilleure prise en charge des patients par un traitement personnalisé.
Les auteurs de cette publication suggèrent que des critères pharmacocinétiques ou en lien avec la distribution des traitements dans les différents tissus, pourraient intervenir sur le maintien ou non de l’efficacité des DMARDb.

Méthodologie
Une revue de la littérature à partir de plusieurs bases de données (Medline, EMBASE, the Cochrane Database) a permis d’identifier des articles évaluant les DMARDs et l’obésité et de les inclure dans une méta-analyse.

Principaux résultats
Au total, 24 essais répondaient aux critères d’inclusion dont 10 portant sur la polyarthrite rhumatoïde, 4 sur la spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale, 4 sur la maladie de Crohn, 4 sur le psoriasis et 2 sur l’arthrite psoriasique.
Globalement, pour l’ensemble des maladies évoquées, quatre types de DMARDb ont été suivis : anti-TNF, inhibiteur de la co-stimulation des lymphocytes T (abatacept) et inhibiteur des récepteurs de l’IL-6 (tocilizumab), anticorps anti-CD20 entraînant une déplétion des cellule B (rituximab).
Les essais incluaient entre 10,3 et 45,8% d’obèses et la proportion de femmes variait entre 30,6% et 91,2% selon l’étude et la pathologie considérée.

Les résultats de la méta-analyse montrent que les patients traités par anti-TNF alpha et obèses avaient plus de peine à atteindre une bonne réponse clinique ou la rémission que les sujets non-obèses (sujets souffrant de PR : pourcentage de bons répondeurs, OR 0,34 [0,18-0,64] et pourcentage de sujets en rémission OR 0,36 [0,21-0,59] ; atteinte d’un BASDAI 50% pour les sujets souffrant de spondylarthrite axiale 0R 0,41 [0,21-0,83]).
En revanche, aucune différence n’a été mise en évidence entre les obèses et les non-obèses pour les patients souffrant de PR et traités par abatacept (taux de bons répondeurs : OR 0,75 [0,42-1,36] et taux de rémission 0,84 [0,65-1,09]) ou par tocilizumab (taux de bons répondeurs : OR 1,08 [0,44-2,63], taux de rémission OR 0,91 [0,50-1,66]).
Pour les sujets atteints de la maladie de Crohn, de psoriasis et d’arthrite psoriasique, bien qu’il n’ait pas été possible d’évaluer les données des études à travers la méta-analyse, la plupart des essais montrait que les IMC les plus élevés étaient associés à une moindre réponse aux anti-TNF alpha.
Les données concernant le rituximab n’étaient pas suffisamment probantes pour être traitées dans la méta-analyse.

Principales limitations

  • De nombreuses études incluses étaient rétrospectives.
  • Faible taille d’échantillon pour les études portant sur le tocilizumab et le rituximab.
  • Utilisation de paramètres différents pour évaluer l’efficacité des traitements.

 

Douleurs chroniques non cancéreuses : les opioïdes ne font pas mieux que les non opioïdes

À retenir
Chez les patients souffrant de douleurs modérées à sévères (lombalgies ou douleurs arthrosiques de la hanche ou du genoux), les opioïdes n’apparaissent pas supérieurs aux antalgiques non opioïdes pour améliorer l’impact fonctionnel ou l’intensité de la douleur à 12 mois. Les traitements non opioïdes semblent même être associés à une moindre intensité de la douleur, mais la signification clinique de cette amélioration n’est pas clairement établie. Les opioïdes sont de plus associés à davantage d’effets indésirables liés au traitement que les non opioïdes. Ces résultats ne soutiennent donc pas leur utilisation dans cette indication.

Pourquoi est-ce important ?
En raison du risque d’effet indésirable grave et d’une insuffisance de preuve quant aux bénéfices qu’ils sont susceptibles d’apporter, les opioïdes ne sont actuellement pas recommandés en première intention dans le traitement des douleurs chroniques non cancéreuses (1). L’étude américaine SPACE vient de comparer leur efficacité à celle d’un traitement non opioïde chez des patients en soins primaires souffrant de douleurs chroniques d’intensité modérée à sévère réfractaires au traitement antalgique.

Pas de différence en termes d’impact fonctionnel de la douleur
L’étude a inclus 240 patients d’âge moyen 58,3 ans, dont 13% étaient des femmes. Tous présentaient des douleurs chroniques modérées à sévères du dos, ou des douleurs d’arthrose de la hanche ou du genoux ayant résisté à un premier traitement antalgique. Ils ont été randomisés en 2 groupes pour recevoir un traitement opioïde ou non opioïde (voir méthodologie ci-dessous).

Il n’a pas été observé de différence significative entre les deux groupes sur l’impact fonctionnel de la douleur, mesuré par l’échelle Brief Pain Inventory interference scale (BPI, 0 à 10) version courte. Ainsi, les scores BPI moyens d’interférence de la douleur sur 12 mois ont été de 3,4 dans le groupe opioïde et de 3,3 dans le groupe non opioïde.

Une moindre intensité de la douleur avec les non opioïdes
Concernant l’intensité de la douleur, les scores BPI moyens ont été améliorés de façon significative dans le groupe non opioïde sur 12 mois. Et en fin de suivi, ces scores étaient de 4,0 dans le groupe opioïde contre 3,5 dans l’autre groupe, soit une différence de 0,5 point inférieure au seuil de significativité clinique établi à 1,0 point.
Par ailleurs, les effets indésirables (EI) liés au traitement ont été plus fréquents dans le groupe opioïdes, avec un nombre moyen d’EI à 12 mois de 1,8 dans le groupe opioïde et de 0,9 dans l’autre groupe.

Méthodologie
Les patients ont été recrutés auprès de 62 médecins pratiquant dans des cliniques affiliées au système de soins des anciens combattants américains, puis ils ont été randomisés en 2 groupes pour recevoir un traitement opioïde ou non opioïde.
Les patients du groupe « opioïde » démarraient un traitement opioïde en 3 phases : opioïde à libération immédiate (morphine, hydrocodone/paracétamol ou oxycodone), morphine à libération prolongée ou oxycodone, et fentanyl transdermique. Les opioïdes étaient titrés à un dosage maximum de 100 équivalents morphine.
Les patients du groupe « non-opioïde » recevaient un traitement non opioïde également en 3 phases : paracétamol ou AINS, traitement adjuvant par voir orale (nortriptyline, amitriptyline, gabapentine) ou topique (capsaïcine, lidocaïne), traitement soumis à autorisation (prégabaline, duloxétine) et tramadol.
Les traitements étaient ajustés en fonction de la réponse et des objectifs patients.

Limitations
La puissance de l’essai était insuffisante pour mesurer les taux de décès, les abus ou les EI graves associés aux opioïdes prescrits. Le critère primaire (score BPI moyen d’interférence de la douleur sur 12 mois) reposait sur la déclaration des patients avec une possible introduction de biais. Enfin, la population de l’étude était issue des vétérans américains et ne reflète donc pas la population générale, notamment dans le sexe ratio.

Krebs EE, Gravely A, Nugent S, Jensen AC, DeRonne B, Goldsmith ES, Kroenke K, Bair MJ, Noorbaloochi S. Effect of Opioid vs Nonopioid Medications on Pain-Related Function in Patients With Chronic Back Pain or Hip or Knee Osteoarthritis Pain: The SPACE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(9):872-882. doi: 10.1001/jama.2018.0899. PMID: 29509867

 

TRAITEMENT: IL-17 A et F, un nouvel espoir …

Par le Pr Hubert Marotte (CHU – Saint-Etienne) :

Bloquer  IL-17 A et F, un nouvel espoir ?
D’après la communication :DUAL NEUTRALISATION OF IL-17A AND IL-17F WITH BIMEKIZUMAB IN PATIENTS WITH ACTIVE ANKYLOSING SPONDYLITIS (AS): 12-WEEK RESULTS FROM A PHASE 2B, RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, DOSE-RANGING STUDYD. van der Heijde et al.
A ce jour les inhibiteurs de l’IL-17A ont démontré leur efficacité dans la SpA axial radiographique. L’IL-17 est en fait sous 3 formes, un dimère d’IL-17A, un dimère d’IL-17F ou un hétérodimère IL-17A/F. Ainsi bloquer l’IL-
7A/F pourrait être plus efficace.
Le bimekizumabest le premier anticorps actif sur l’IL-17A et F. Il a été testé versus placébo chez 297 patients SpA axial radiographique avec les résultats à 12 semaines.
Les patients étaient randomisés en 5 groupes avec une injection à 16, 64, 160 et 320 mg (ou 0 soit le placébo) par mois.
Les 4 groupes bimekizumab avaient une réponse ASAS40 à 12 semaines supérieure au placébo. On retrouvait également un effet dose de la réponse.
Enfin, le profil de tolérance était excellent à court terme.
Il faudra voir l’effet sur le long terme à la fois sur l’effet mais également sur la tolérance.

Efficacité et tolérance d’un nouvel anti-IL-17
D’après la communication :EFFICACY AND SAFETY OF BCD-085, A NOVEL IL-17 INHIBITOR, IN ANKYLOSING SPONDYLITIS. RESULTS OF PHASE 2 CLINICAL STUDY.V. Mazurov et al.

Le BCD-085 est un nouvel anticorps anti-IL-17 modifié dans ses régions Fc et CDR. Les auteurs ont rapportés les résultats d’une phase II chez des SA testant 3 doses (40, 80 et 120 mg versus placébo). Le traitement était injecté de manière hebdomadaire toutes les semaines les 3 premières semaines puis toutes les 2 semaines.
L’ensemble des scores dont le BASDAI and ASDAS-CRP diminuait plus avec le BCD-085 que sous le placébo avec un discret effet dose pour le 120mg. Il n’y avait pas de signal inquiétant au niveau de la tolérance. 

FACTEURS INFECTIEUX ET RISQUES DE CANCER AVEC TRAITEMENT PAR ANTI TNF

Le risque de cancer n’est pas augmenté chez les patients avec SpA traités par anti-TNF

Par le Pr Thao Pham (CHU Sainte Marguerite – Marseille)
Article commenté : Cancer risk in patients with spondyloarthritis treated with TNF inhibitors: a collaborative study from the ARTIS and DANBIO registers. Hellgren K, Dreyer L, Arkema EV et al.Ann Rheum Dis. 2016 May 4. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209270.
Il existe peu de données de tolérance concernant les cancers chez les patients avec SpA traités par anti-TNF, et encore moins évaluant ce risque dans les différents sous-types de la maladie : spondylarthrite ankylosante (SA), spondyloarthrites indifférenciées (SpAi) et rhumatisme psoriasique (RPso).
Ce travail avait pour objectif d’évaluer l’incidence des cancers dans 2 populations : – des patients SpA débutant un traitement par anti-TNF pendant la période 2001-2011 colligés dans les registres suédois ARTIS (n=5448) et danois DANBIO (n=3255) ; – des patients SpA suédois naïfs d’anti-TNF (n=28.164) ; en les comparant à un échantillon de la population générale suédoise, apparié pour l’âge et le sexe (n= 131.687).
Les cancers apparus entre 2001 et 2011 ont été identifiés à partir des registres cancer suédois et danois.
Parmi les patients naïfs d’anti-TNF, 1188 cancers ont été identifiés, permettant de calculer un RR à 1,1 (IC 95% : 1,0 – 1,2).
Dans la population de patients traités par anti-TNF, le RR était de 0,8 (IC 95% : 0,7 – 1,0) et les résultats étaient similaires pour les SA et les RPso quand on les analysait séparément. Les auteurs ont aussi étudié le risque pour les 6 cancers les plus fréquents : prostate : RR = 0,5 (IC 95% : 0,3 – 0,8), poumon : RR = 0,6 (IC 95% : 0,3 à 1,3), colorectal : RR = 1,0 (IC 95% : 0,5 – 2,0), sein :  RR =1,3 (IC 95% : 0,9 – 2,0), lymphome : RR = 0,8 (IC 95% : 0,4 – 1,8) et mélanome : RR =1,4 (IC 95%: 0,7 – 2,6).
Chez les patientes avec RPSo, le risque de cancer du sein atteignait le seuil de significativité : RR =1,8 (IC 95% : 1,1 – 2,9), avec 20 évènements.
 En conclusion, on n’observe pas d’augmentation du risque de cancer chez les patients atteints de SpA, qu’ils soient traités ou pas par anti-TNF. On observe même une réduction du risque pour certains types de cancers, comme déjà vu dans d’autres cohortes, qui pourrait être associée à la prise d’AINS. 

Facteurs de risque d’infections mycosiques et par mycobacter chez les patients traités par anti-TNF

Tirée de la Réunion de Bibliographie en date du 28 avril 2016
Par le Dr Véra Lemaire (CHU Lariboisière – Paris) Article commenté :Risk factors for targeted fungal and mycobacterial infections in patients taking tumor necrosis factor inhibitors Salt E, Wiggins AT, Rayens MK et coll.
Arthr. Rheumatol. 2016 ; 68 : 597-603
Sur 30.772 patients traités par anti-TNF, 158 ont été ont reçu un traitement contre une infection mycosique ou par mycobacterium. Ils ont été appariés à 474 contrôles traités par anti-TNF qui n’avaient pas eu de traitement d’une infection mycosique ou par mycobacter. 60% étaient des femmes, l’âge moyen était de 46,7 ans.
L’etanercept était l’anti-TNF le plus fréquent (42%) suivi par l’adalimumab (37%, l’infliximab (21%). 15% avaient un diabète, aucun n’était porteur du VIH. La moitié des patients était aussi traitée par un médicament à risque élevé d‘infection : azathioprine, leflunomide…
42% avaient une corticothérapie à faible dose. La moitié avait eu un dépistage avant traitement par test cutané à la tuberculine et radiographie pulmonaire. Il n’y avait pas de différence entre les patients traités pour infection mycosique ou par mycobacter et les patients non traités, tous recevant un anti-TNF.
Dans 61% des cas, il s’agissait d’une tuberculose, d’une histoplasmose dans 60%, d’un mycobacterium non tuberculeux dans 11%, d’une coccidiomycose dans 10%, d’une mycose non spécifique dans 8%, d’une blastomycose dans 4% d’une cryptococcose dans 3% et d’une pneumocystose dans 2%.
Comparés à 474 contrôles appariés pour l’âge et la durée de la surveillance, 55% des cas étaient traités par la prednisone versus 37%. Le risque d’infections mycotiques ou mycobactériennes était doublé en cas de corticothérapie.
Analyse de l’article
Les infections opportunistes sont rares au cours de traitements anti-TNF (0,50% dans cette série). Le principal facteur de risque est la corticothérapie même à faible dose. Les principales mycoses listées ici n’existent pas en France.

A propos du Secukinumab ( Cosentyx)

1/Effets cliniques et radiographiques du secukinumab dans la spondylarthrite ankylosante : l’étude MEASURE 1

Par le Pr Thao Pham (CHU Sainte Marguerite – Marseille)
Article commenté :Effect of secukinumab on clinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year results from the randomised phase III MEASURE 1 study ; Braun J et al. Ann Rheum Dis 2017. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209730
L’étude MEASURE 1 est un essai contrôlé randomisé comparant l’efficacité du sécukinumab (SCK), un anti-interleukine 17A versus placebo dans la spondylarthrite ankylosante (SA). Après randomisation, les patients des groupes SCK recevaient une dose de charge de SCK 10mg/kg à S0, S2, S4 puis 75 mg (n=125) ou 150 mg (n=124) de SCK par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines à partir de S8.
Les résultats de la partie contrôlée versus placebo ont déjà été publiés, montrant une supériorité des 2 bras sécukinumab. L’article analysé aujourd’hui rapporte les résultats de l’extension en ouvert à 104 semaines, où tous les patients du bras placebo ont été redistribués dans les bras sécukinumab 150 et 75 mg à partir de la 16ème semaine.
À l’inclusion, les caractéristiques des 371 patients étaient les suivantes : hommes : 69%, âge : 42 ans, durée maladie depuis diagnostic : 7,5 ans BASDAI : 6,3/10, EVA lombalgie : 6,4/10, anti-TNF naïfs : 73%, CRP : 8 mg/l.
L’extension de l’étude MEASURE 1 montre que l’efficacité se maintient dans le temps avec 73,7% et 68,0% de réponse ASAS 20 à un an dans les groupes SCK 150mg et 75 mg, respectivement.
La figure 1 montre l’évolution du BASDAI pendant les 2 ans de traitement. Le taux de répondeurs reste significatif chez les patients préalablement traités par anti-TNF. L’efficacité du SCK a aussi été démontrée pour tous les critères secondaires d’évaluation (ASAS40, ASAS5/6, ASAS rémission partielle, BASDAI, CRPus, SF36, ASQoL).
Parmi les patients avec des radiographies à l’inclusion et à 2 ans et qui ont reçu du SCK dès le début de l’étude, la progression radiographique était faible avec une variation du mSASSS de 0,30 ± 2,53.
À titre de comparatif, la progression structurale moyenne observée dans les essais évaluant les anti-TNF était de l’ordre de 0,8 – 0,9 point mSASSS en 2 ans. Ce suivi longitudinal n’a pas vu d’effets indésirables inattendus ou différents de ceux observés pendant la période contrôlée contre placebo.
Ces résultats confirment l’efficacité clinique du sécukinumab à long terme et suggèrent un effet structural du traitement avec une progression radiographique inférieure à celle observée dans les cohortes historiques et les essais évaluant les anti-TNF.

2/Le secukinumab pour soigner la spondylarthrite ankylosante

Double essai clinique
L’arrivée d’une nouvelle molécule pourrait bien représenter un solide espoir dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante. Le secukinumab, un anticorps aux propriétés anti-inflammatoires (dirigé contre l’interleukine 17A), a démontré, en effet, un potentiel thérapeutique prometteur. Son bénéfice a été mis en évidence à travers deux essais cliniques, menés par des chercheurs du centre clinique de rhumatologie et d’immunologie (Université d’Amsterdam). Les détails de ces études, qui ont concernés près de 600 patients au total, ont été publiés dans la réputée revue scientifique anglo-saxonne, The New England of Medicine Journal.
Efficacité et tolérance
Concrètement, les deux essais cliniques ont montré que l’injection intraveineuse de secukinumab par rapport à un placebo était efficace pour diminuer les symptômes de la spondylarthrite ankylosante. Après quatre mois, tous les patients traités par l’anticorps ont indiqué une amélioration de leur condition et, ce, à des taux bien supérieurs au placebo : de 41 % à 61 % de mieux, contre 28 %. De bons résultats qui se sont maintenus jusqu’à un an. Dernier point positif : le traitement a été bien toléré dans les deux études, avec un profil de sécurité satisfaisant.
L’ensemble des données obtenues place donc le secukinumab comme une option thérapeutique sérieuse pour soulager les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. O. Clot-Faybesse